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Nov 22, 2023

Un problème putride : le cycle de l'urée astrocytaire dans la maladie d'Alzheimer ?

01 juil. 2022 Qu'est-ce qui détermine si les astrocytes jouent un rôle bénéfique ou néfaste

01 juil. 2022

Qu'est-ce qui détermine si les astrocytes jouent un rôle bénéfique ou néfaste dans la maladie d'Alzheimer ? C'est sûrement compliqué, mais une étude publiée en ligne le 10 juin sur le métabolisme cellulaire blâme en partie le métabolisme de l'urée des cellules, une voie biochimique qui détoxifie l'ammoniac. Des chercheurs dirigés par Justin Lee à l'Institut des sciences fondamentales de Daejeon et Hoon Ryu à l'Institut coréen des sciences et technologies de Séoul, tous deux en République de Corée, ont découvert que la dégradation de l'Aβ dans les astrocytes produit de l'ammoniac, alimentant le cycle de l'urée. et créer des produits secondaires toxiques, en particulier la putrescine, un composé organique puant. L'excès de putrescine est converti en neurotransmetteur inhibiteur GABA, atténuant la transmission synaptique et altérant la mémoire. Dans un modèle murin d'amylose, le blocage de la production de putrescine a ramené les niveaux de GABA à la normale et a sauvé l'apprentissage et la mémoire.

Sagar Gaikwad de la branche médicale de l'Université du Texas à Galveston a qualifié l'étude d'importante. "Une compréhension plus approfondie du métabolisme de l'urée dans les astrocytes réactifs peut s'avérer essentielle pour comprendre les mécanismes de la neurodégénérescence", a-t-il écrit (commentaire complet ci-dessous).

Auparavant, Lee et ses collègues avaient signalé que les astrocytes réactifs chez les souris atteintes d'amylose pompent le GABA. La suppression de la production de GABA a sauvé l'excitabilité synaptique et la mémoire. Dans le cerveau AD, également, ce groupe a découvert que le GABA astrocytaire était élevé (nouvelles de la conférence de novembre 2012 ; nouvelles de juillet 2014). D'autres travaux ont enregistré un excès de polyamines telles que l'arginine et la putrescine dans le cerveau AD (news de mai 2021 ; news de mai 2021 ; Polis et al., 2021).

De Aβ à GABA . Dans les astrocytes de souris, l'autophagie décompose Aβ en aspartate et ammoniac (NH3); ceux-ci alimentent le cycle de l'urée et produisent un excès de putrescine, qui à son tour devient du GABA. [Avec l'aimable autorisation de Ju et al., Métabolisme cellulaire.]

Pour comprendre ce qui se cache derrière cet excès de GABA, le premier auteur Yeon Ha Ju de l'IBS a isolé des astrocytes primaires du cortex de souris néonatales de type sauvage. Parce que les précurseurs biochimiques de la putrescine, l'arginine et l'ornithine, font partie du cycle de l'urée, Ju et ses collègues ont examiné comment ce cycle a changé en réponse à Aβ. Dans les astrocytes exposés à 1 μM d'Aβ42 oligomère synthétique pendant cinq jours, le cycle de l'urée a doublé. En particulier, l'enzyme ornithine décarboxylase 1 (ODC1) a été élevée, convertissant l'ornithine en putrescine plutôt qu'en son produit final normal, le glutamate.

Comment l'Aβ a-t-il stimulé le cycle de l'urée ? Les cellules traitées à l'Aβ ont accumulé de l'aspartate et de l'ammoniac, qui alimentent tous deux le cycle. L'inhibition de l'autophagie a ramené la quantité de ces métabolites à des niveaux proches du contrôle, ce qui suggère que la dégradation autophagique de l'Aβ produit les déchets toxiques à l'origine du cycle.

La suppression des enzymes du cycle de l'urée, en particulier l'ODC1, à l'aide d'ARN en épingle à cheveux courts a réduit de moitié la quantité de putrescine et ramené le GABA aux niveaux observés dans les astrocytes témoins. De plus, l'inhibition de l'ODC1 a bloqué le peroxyde d'hydrogène (H2O2), un sous-produit toxique de la production de GABA qui contribue au stress oxydatif. Il a également réduit l'ammoniac, un autre sous-produit de la production de GABA. Cela a suggéré l'existence d'une boucle de rétroaction toxique en réponse à Aβ, où la synthèse de la putrescine et du GABA produit de l'ammoniac qui entraîne davantage le cycle.

Aβ stimule la putrescine. Dans l'hippocampe de souris de type sauvage (à gauche), il n'y a presque pas d'ornithine décarboxylase 1 (vert), mais dans les astrocytes réactifs de souris APP/PS1 (à droite), l'enzyme qui fabrique la putrescine est fortement exprimée. [Avec l'aimable autorisation de Ju et al., Métabolisme cellulaire.]

Cela se produirait-il in vivo ? Chez les souris de type sauvage, l'immunomarquage n'a révélé presque aucun ODC1, mais dans les astrocytes réactifs de l'hippocampe des souris APP/PS1, l'enzyme était abondante. Comme dans les astrocytes en culture, l'inhibition de l'ODC1 astrocytaire avec le shRNA a ramené la putrescine et le GABA à des niveaux normaux. Il a également calmé les astrocytes, comme en témoigne une moindre expression du marqueur inflammatoire GFAP et un retour à une forme cellulaire homéostatique avec des processus plus courts. La transmission synaptique a rebondi et les souris ont appris aussi bien que le type sauvage dans le labyrinthe en Y, une mesure de la mémoire spatiale à court terme. Sur le test d'évitement passif, une mesure de la mémoire spatiale à long terme, le traitement a amélioré les performances, mais pas de retour aux niveaux de type sauvage, ont rapporté les scientifiques.

"Sur la base de nos découvertes, nous proposons que l'inhibition de l'ODC1 transforme les astrocytes réactifs toxiques en astrocytes détoxifiants Aβ dans la MA", ont écrit les auteurs.

Étonnamment, quatre semaines après l'extinction de l'ODC1, les souris avaient environ la moitié moins de plaques neuritiques que les souris APP/PS1 non traitées. Des expériences sur des astrocytes en culture ont montré que l'inhibition de l'ODC1 supprimait le clivage amyloïdogène de la protéine précurseur amyloïde et favorisait le clivage non amyloïdogène. Le mécanisme n'est pas clair.

Mais ces résultats sont-ils pertinents pour la MA ? Le co-auteur Junghee Lee de l'Université de Boston a coloré des astrocytes réactifs dans la MA post-mortem et a contrôlé les hippocampes pour les enzymes du cycle de l'urée. Comme chez les souris, l'ODC1 était très élevée dans la MA, environ 2,5 fois plus élevée que dans le cerveau témoin.

ODC1 pourrait être une cible thérapeutique potentielle, suggèrent les auteurs. Un inhibiteur pharmacologique de l'ODC1, la difluorométhylornithine (DFMO), existe et est en cours d'évaluation dans certains types de cancer, mais est assez toxique. Les données suggèrent la nécessité de développer de meilleures stratégies d'inhibition de l'ODC1, telles que des inhibiteurs à petites molécules ou des oligos antisens, notent les auteurs.

M. Kerry O'Banion de l'Université de Rochester Medical Center, New York, a déclaré que l'étude raconte une histoire convaincante, mais a averti que la situation dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer est plus compliquée que dans ces systèmes modèles. Par exemple, la neuroinflammation est connue pour affecter le métabolisme des astrocytes et peut modifier l'image. Gaikwad a convenu que d'autres facteurs tels que le tau pathologique, le stress oxydatif et le vieillissement peuvent influencer les astrocytes dans le cerveau de la MA. Il a suggéré de tester si les changements dans le métabolisme de l'urée des astrocytes sont liés à la sénescence, qui, selon lui, contribuait à la neurotoxicité dans la MA (actualités de juillet 2021).—Madolyn Bowman Rogers

Dans cette importante étude, Ju et al. ont montré que dans des conditions normales, le métabolisme de l'urée astrocytaire est non cyclique et qu'il devient cyclique dans les astrocytes réactifs lors de l'exposition au stress cellulaire, c'est-à-dire Aβ.

Il est bien connu que lors de l'exposition à des stimuli pathologiques, les astrocytes deviennent réactifs et éliminent les agrégats de protéines. Cependant, le stress cellulaire chronique par Aβ et l'exposition pathologique à Tau entraînent une suractivation et les cellules deviennent des astrocytes réactifs neurotoxiques. L'étude actuelle est très pertinente car les astrocytes réactifs sont largement présents dans de nombreuses maladies neurodégénératives humaines, y compris la maladie d'Alzheimer (Liddelow et al., 2017).

Dans ce contexte, nous et d'autres avons démontré que la sénescence des astrocytes est liée à la perte de la fonction bénéfique et au gain de la fonction neurotoxique qui contribue à la maladie d'Alzheimer et à la démence frontotemporale (Gaikwad et al., 2021 ; Cohen et Torres, 2019). Il serait intéressant de comprendre si le métabolisme cyclique de l'urée est lié à l'astrosénescence et à la pathologie cérébrale de la MA.

De plus, les auteurs ont démontré que l'ornithine décarboxylase-1 astrocytaire (ODC1) est une enzyme en amont importante pour la production excessive de GABA, le sous-produit du cycle de l'urée qui provoque une neurotoxicité. En utilisant le DFMO (difluorométhylornithine) pour l'inhibition de l'ODC1, ils ont montré que l'inhibition de l'ODC1 améliore les troubles du comportement dans un modèle de souris AD.

Il aurait été préférable que les auteurs aient également étudié si d'autres facteurs de stress cellulaires, tels que l'exposition à la protéine tau pathologique, le stress oxydatif et le vieillissement, influenceraient également les astrocytes de la même manière.

L'étude présente également de nombreuses limites, comme l'utilisation du DFMO comme inhibiteur de l'ODC1 (il a été démontré que le DFMO a des activités non spécifiques, des effets secondaires du DFMO, des défis dans l'inhibition à long terme de l'ODC1). Des études futures sont nécessaires pour développer des inhibiteurs spécifiques de l'ODC1.

En conclusion, l'étude de Ju et al. fournit une meilleure compréhension de l'implication du métabolisme de l'urée des astrocytes dans la physiopathologie de la MA. Une compréhension plus approfondie du métabolisme de l'urée dans les astrocytes réactifs peut s'avérer essentielle pour comprendre les mécanismes de la neurodégénérescence.

Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC, Wilton DK, Frouin A, Napier BA, Panicker N, Kumar M, Buckwalter MS, Rowitch DH , Dawson VL, Dawson TM, Stevens B, Barres BA. Les astrocytes réactifs neurotoxiques sont induits par la microglie activée . Nature. 2017 26 janvier ;541(7638):481-487. Epub 18 janvier 2017 PubMed.

Gaikwad S, Puangmalai N, Bittar A, Montalbano M, Garcia S, McAllen S, Bhatt N, Sonawane M, Sengupta U, Kayed R.Tau induite par l'oligomère HMGB1 contribue à la sénescence cellulaire et à la neuropathologie liée à la maladie d'Alzheimer et à la démence frontotemporale . Cell Rep. 2021 Jul 20;36(3):109419. Pub Med.

Cohen J, Torres C. Sénescence des astrocytes : preuves et signification . Cellule vieillissante. 2019 juin;18(3):e12937. Epub 2019 27 février PubMed.

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