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Dec 08, 2023

Perspective intégrative du processus de vieillissement en bonne santé en tenant compte du métabolome, de la modulation autonome cardiaque et de la forme cardiorespiratoire évalués dans les groupes d'âge

Rapports scientifiques volume 12,

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 21314 (2022) Citer cet article

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Le processus de vieillissement provoque des changements à tous les niveaux organiques. Bien que le métabolisme, la modulation autonome cardiaque (CAM) et la forme cardiorespiratoire (CRF) soient largement étudiés en fonction de l'âge, ils sont principalement étudiés isolément, ce qui rend difficile la perception de leurs variations concomitantes. Cette étude visait à étudier les changements intégrés qui se produisent dans le métabolome, la CAM et le CRF tout au long du vieillissement chez des individus apparemment en bonne santé. Les sujets (n = 118) ont été divisés en cinq groupes selon l'âge (20–29, 30–39, 40–49, 50–59 et 60–70 ans) et ont subi une prise de sang, une évaluation autonome et une cardiopulmonaire. test d'effort pour l'analyse métabolomique utilisant la spectrométrie de masse et la résonance magnétique nucléaire, l'analyse de la modulation autonome cardiaque et le CRF par l'analyse de la consommation maximale d'oxygène, respectivement. Le post hoc de Tukey et la taille de l'effet avec intervalle de confiance ont été utilisés pour les variables avec un effet ANOVA unidirectionnel significatif (P < 0,01). Les principaux changements se sont produits dans le groupe d'âge le plus âgé, où le CRF, la valine, la leucine, l'isoleucine, le 3-hydroxyisobutyrate et la CAM ont diminué et l'acide hippurique a augmenté. Les résultats suggèrent des changements significatifs dans le métabolome, le CAM et le CRF après l'âge de soixante ans en conséquence des déficiences du vieillissement, mais avec quelques changements dans le profil métabolique qui peuvent être favorables pour atténuer les effets délétères du vieillissement.

Le vieillissement est un processus complexe caractérisé par des changements à tous les niveaux organiques1. Il existe plusieurs caractéristiques de la sénescence qui peuvent être résumées dans l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostase, la détection non régulée des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire, l'épuisement des cellules souches et la communication intercellulaire altérée2,3. Les quatre premiers poinçons sont principalement responsables des effets délétères du vieillissement, les trois suivants sont les influenceurs positifs ou négatifs des quatre poinçons précédents, tandis que les deux derniers sont les conséquences des changements des sept poinçons précédents, et fournissent une rétroaction sur les effets délétères2 ,3.

Ces altérations observées au cours du vieillissement sont liées à des changements fonctionnels et structurels dans les systèmes organiques3,4,5,6,7 tels que l'intégrité du système nerveux autonome (ANS) et la capacité du corps à générer de l'énergie à l'aide d'oxygène7,8,9,10 . Alors que le SNA joue un rôle dans le contrôle, le maintien et la régulation des fonctions vitales et viscérales dans le corps11, le pic de consommation d'oxygène (VO2PEAK) est le résultat de la plus grande capacité de l'activité intégrée du métabolisme avec les muscles, cardiovasculaires, respiratoires et systèmes nerveux et est liée à la condition cardiorespiratoire (CRF)12. Ainsi, l'activité du SNA et la valeur VO2PEAK sont des marqueurs importants de l'intégrité systémique et métabolique et de la santé. Plusieurs études ont rapporté un déséquilibre du SNA, tel qu'une augmentation de la modulation sympathique cardiaque (CSM), une réduction de la modulation parasympathique cardiaque (CPM) et une réduction progressive des valeurs VO2PEAK avec le vieillissement physiologique8,9,13.

Récemment, avec l'avancée de la bioinformatique et des sciences « omiques », plusieurs études ont utilisé la métabolomique pour étudier le métabolisme au cours du vieillissement, notamment en raison de son avantage à évaluer les caractéristiques phénotypiques de l'organisme1,14,15,16. L'objectif principal de ces études est de savoir quelles altérations et quels profils du métabolome humain sont liés au vieillissement et à la longévité14,16. Ainsi, des études ont également étudié les associations entre les modifications du système organique couramment observées au cours du vieillissement et le profil métabolique14,17, y compris la relation entre le métabolome et la forme cardiorespiratoire, ou le métabolome et le contrôle du SNA18,19,20. Des études ont montré des différences dans les taux sériques de métabolites impliqués principalement dans les voies bioénergétiques chez les personnes ayant une meilleure condition cardiorespiratoire (telles que des réductions des acides aminés, des intermédiaires du cycle de l'acide citrique et du glycérol dans le sang au repos)21,22. D'autre part, considérant le contrôle autonome cardiaque dans un contexte pathologique tel que le diabète sucré, des études ont montré un déséquilibre sérique des acides aminés, des acides gras et des métabolites impliqués dans le cycle de l'acide citrique avec une réduction du CPM18,23. Cependant, on sait peu de choses sur les changements intégratifs du profil métabolique et des systèmes organiques au cours du vieillissement en bonne santé chez les individus sans facteurs de risque cardiovasculaire majeurs (par exemple, obésité, hypertension, tabagisme, etc.).

Compte tenu de l'intérêt émergent actuel pour la compréhension de la complexité du processus de vieillissement, l'évaluation conjointe du profil métabolique avec la modulation autonome cardiaque (CAM) et la forme cardiorespiratoire au cours des décennies de la vie peut fournir une compréhension plus large des changements causés par le vieillissement physiologique. De plus, ces connaissances nous permettront de vérifier s'il existe un groupe d'âge où les altérations sont plus évidentes, ce qui peut contribuer au développement de stratégies plus efficaces pour vieillir en santé. Dans ce contexte, le but de cette étude est d'étudier l'évolution temporelle des variables du métabolome humain, ainsi que des variables liées à la CAM et à la condition cardiorespiratoire, tout au long du processus de vieillissement chez des individus apparemment en bonne santé sans facteurs de risque majeurs.

Les participants ont été recrutés par le biais de médias électroniques et imprimés, ainsi que par des contacts utilisant la base de données du Laboratoire de physiothérapie cardiovasculaire (LFCV) de l'Université fédérale de São Carlos (UFSCar), São Carlos, Brésil. Une anamnèse et un examen physique [acquisition du poids, de la taille et de l'indice de masse corporelle (IMC)] ont été effectués et tous les sujets ont été sélectionnés à l'aide d'un questionnaire générique comprenant des questions sur : les antécédents de maladies et de conditions médicales, l'utilisation de médicaments réguliers, les antécédents cliniques examens, antécédents de maladies familiales, réalisation de régimes alimentaires spécifiques et activité physique. Les sujets ont été inclus s'ils étaient apparemment en bonne santé (sans aucun problème de santé, tels que des problèmes cardiovasculaires, respiratoires, musculo-squelettiques, métaboliques et neurologiques) ; non obèse (IMC < 30 kg/m-2) ; non-fumeurs; les non-alcooliques ou les utilisateurs de drogues illicites ou de médicaments réguliers liés à des maladies chroniques ; et exempt de tout antécédent de maladie cardiovasculaire. Les sujets inclus ont été invités à réaliser un test ergométrique avec un cardiologue de l'Unité de Santé Scolaire de l'UFSCar avant de débuter le protocole expérimental s'ils n'avaient pas réalisé l'examen récemment (< 1 an). Tous les sujets qui présentaient des altérations cardiovasculaires telles que des arythmies excessives, des signaux ischémiques du myocarde (dépression du segment ST) ou une hyperréactivité de la pression artérielle (augmentation excessive ou non proportionnelle à l'exercice de la pression artérielle), vérifiées par des altérations des signaux de l'électrocardiogramme (ECG) et de la mesure du sang respectivement, dans le test ergométrique ou dans le test d'effort cardio-pulmonaire (CPET), ainsi que l'hypotension sévère ou récurrente, et les altérations évidentes des tests sanguins au cours du protocole expérimental (par exemple, l'hyperglycémie et un taux élevé de protéine C-réactive) ont été exclus. Ensuite, cent dix-huit individus, apparemment sains, âgés de 20 à 70 ans ont participé à l'étude (Fig. 1, Tableau 1). Ils ont été répartis en cinq groupes selon leur âge : 20–29 ans (G20–29), 30–39 ans (G30–39), 40–49 ans (G40–49), 50–59 ans (G50 –59) et 60–70 ans (G60–70). L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de la recherche humaine de l'UFSCar (numéro : 173/2011) et menée conformément aux normes établies par la Déclaration d'Helsinki. Tous les participants ont signé un formulaire de consentement libre et éclairé après avoir accepté de participer à cette étude.

Organigramme des pertes. Test d'effort cardio-pulmonaire CPET, protéine C-réactive hs-CRP à haute sensibilité, spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide LC-MS, résonance magnétique nucléaire RMN.

L'anamnèse et l'examen physique ont été réalisés au moins 2 jours avant le protocole expérimental. À l'exception de la collecte de sang, tous les tests ont été effectués au LFCV. La collecte de sang pour l'analyse métabolomique et biochimique a été réalisée dans un laboratoire spécialisé à São Carlos (Laboratoire d'Analyses Cliniques UNIMED de São Carlos).

Le même jour que l'évaluation autonome, le prélèvement sanguin a été effectué après 12 heures de jeûne le matin. Les échantillons de sang ont été utilisés pour l'analyse métabolomique et pour effectuer des tests biochimiques dans le laboratoire spécialisé afin d'évaluer l'état de santé des participants. Pour la métabolomique, les échantillons de sang prélevés dans des tubes séparateurs de sérum (S-Monovette 4,9 mL, Sarstedt, Allemagne) ont été immédiatement acheminés au service de physiothérapie. Les échantillons de sang ont ensuite été centrifugés à 1450 × g pendant 10 min (Sorvall ST 8 Benchtop Centrifuge, Thermo Scientific, Massachusetts, USA), et le sérum a été collecté et stocké à - 80 ° C pour une analyse plus approfondie.

L'état de santé des participants a été vérifié par les valeurs à jeun du cholestérol total (TC), des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), des lipoprotéines de basse densité (LDL), des lipoprotéines de haute densité (HDL), des triglycérides, du glucose, de l'acide urique, de l'urée, créatinine et protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) (tableau supplémentaire S1). Le TC, le HDL, le VLDL, les triglycérides, l'acide urique, l'urée, le glucose et la créatinine ont été mesurés par chimie humide (à l'exception du LDL qui a été calculé à partir de l'équation de Friedewald) (Advia 1800, Siemens, Allemagne). La hs-CRP a été quantifiée par turbidimétrie (Advia 1800, Siemens, Allemagne).

Le bilan cardiaque autonome était toujours réalisé dans l'après-midi. La température ambiante était maintenue entre 21 et 24 °C et l'humidité relative était comprise entre 40 et 60 %. Tous les participants ont reçu pour instruction d'éviter la consommation de stimulants, de repas lourds et de boissons alcoolisées pendant au moins 24 h avant le test et d'éviter toute activité physique intense pendant au moins 48 h avant le test24. De plus, les femmes en âge de procréer ont été évaluées uniquement dans la période folliculaire du cycle menstruel (allant du 7e au 10e jour du cycle menstruel)25. Seules les femmes en âge de procréer avec des cycles menstruels réguliers ou les femmes ménopausées (caractérisées par une aménorrhée depuis au moins 1 an) ont été incluses. Cependant, les femmes présentant les critères décrits ci-dessus et qui utilisaient des contraceptifs ou suivaient un traitement hormonal substitutif n'ont pas été incluses dans l'étude25. Le test comprenait l'acquisition de marqueurs de contrôle cardiovasculaire en décubitus dorsal au repos. Le participant a été maintenu au repos en décubitus dorsal sur une civière pendant 10 min pour stabiliser les variables cardiovasculaires. Ensuite, les variables cardiovasculaires et respiratoires (fréquence cardiaque, pression artérielle et fréquence respiratoire) ont été enregistrées en continu pendant 15 min. Tous les sujets ont reçu pour instruction d'éviter toute communication et tout mouvement pendant tout le test, sauf dans des situations nécessaires (par exemple, inconfort physique). Les signaux ECG ont été acquis par la sonde MC5 (BioAmp FE132, ADInstruments, New South Wales, Australie) ; pression artérielle continue non invasive au doigt (Finometer Pro, Finapres Medical Systems, Pays-Bas) et mouvement respiratoire à travers une ceinture thoracique (Marazza, Monza, Italie). Tous les signaux ont été intégrés par le matériel (Power Laboratory 8/35, ADInstruments, Nouvelle-Galles du Sud, Australie) et traités par le logiciel LabChart, version 7.3.8 (ADInstruments, Nouvelle-Galles du Sud, Australie).

Le CPET a été réalisé le même jour que le test sanguin, mais après l'évaluation autonome, ou un jour rapproché pour évaluer la condition cardiorespiratoire des participants, définie comme le pic de consommation d'oxygène (VO2PEAK). Toutes les instructions et le contrôle de la température ambiante et de l'humidité, qui ont été utilisés pour l'évaluation autonome cardiaque, étaient les mêmes pour le CPET. Le CPET a été réalisé sur tapis roulant ergométrique (Master ATL, Inbramed, Rio Grande do Sul, Brésil) avec un protocole incrémental26 jusqu'à épuisement volontaire ou avec la présence de critères d'interruption proposés par Balady et al.27. Les variables ventilatoires et métaboliques ont été obtenues, respiration par respiration, grâce à un chariot métabolique (ULTIMA MedGraphics—St Paul, Minesota, USA) et traitées à l'aide d'un logiciel spécifique (Breeze Suite 7.1, MedGraphics—St. Paul, Minesota, USA), tandis que l'ECG à 12 dérivations a été obtenu par un électrocardiographe (CardioPerfect, Welch Allyn, New York, USA). La valeur la plus élevée de VO2 obtenue au cours des 30 dernières secondes du CPET a été considérée comme la VO2PEAK26.

L'analyse CAM a été effectuée sur des séquences à court terme [256 valeurs consécutives de période cardiaque (HP)] sélectionnées dans la partie la plus stable du tachygramme28. HP a été obtenu par la distance temporelle entre deux pics d'onde R normaux consécutifs acquis dans l'ECG (c'est-à-dire la distance temporelle entre deux battements cardiaques consécutifs en millisecondes), et le tachygramme est la reproduction graphique de toutes les valeurs HP générées à partir de chaque battement cardiaque sur tous les battements cardiaques analysés. Le tachygramme de tous les participants a été soigneusement vérifié pour éviter les détections erronées ou les battements manqués dus à des altérations des délimitations de l'onde R avant de sélectionner les séquences. Les battements ectopiques isolés qui affectaient HP ont été corrigés par interpolation linéaire en utilisant la valeur HP non affectée la plus adjacente24,26. Les variables du domaine temporel, telles que la moyenne HP et la variance HP, ont été calculées pour chaque séquence à court terme. La variance HP indique le CAM global (CPM + CSM).

L'analyse spectrale a été réalisée en ajustant la puissance spectrale paramétrique univariée des séquences à court terme selon le modèle autorégressif29. Ensuite, les composantes spectrales ont été décomposées en bandes exprimées en unités absolues (ms2) et définies comme bandes hautes fréquences (> 0,15 à 0,40 Hz), bandes basses fréquences (0,04 à 0,15 Hz) et très basses fréquences (< 0,04 Hz)28 . L'analyse de CAM était basée sur les bandes de fréquences absolues haute (HF, qui indique CPM) et basse (LF, qui indique la contribution de CSM plus CPM, avec prédominance de CSM). Le rapport entre ces deux indices (LF/HF) pour caractériser la balance sympatho-vagale sur le cœur30 et l'indice normalisé de chaque bande (valeur relative en pourcentage de HF et LF par rapport à la puissance spectrale totale moins la bande très basse fréquence ) ont également été calculés.

L'analyse métabolomique a été réalisée à l'aide de la chromatographie liquide à haute résolution (LC-HRMS) et de la résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) avec une approche non ciblée.

En considérant la RMN 1H, initialement tous les échantillons de sérum ont été filtrés dans des filtres de 3 kDa (Amicon Ultra) en centrifugation à 14 000 x g pendant 30 min à 4 °C. Les filtres ont été préalablement lavés cinq fois avec 500 μL d'eau Milli-Q, puis centrifugés à 14 000 x g pendant 5 min à 4 °C, puis centrifugés (filtre inversé et rotation à 7 500 x g pendant 60 s) pour éliminer tout résidu. d'eau Milli-Q. Les échantillons filtrés ont été transférés dans des tubes RMN de 5 mm (Wilmad Standard Series 5 mm, Sigma-Aldrich) contenant un tampon phosphate [(phosphate de sodium monobasique, NaH2PO4, 119,97 g/mol ; phosphate de sodium dibasique, Na2HPO4, 141,96 g/mol), TMSP-d4 (acide 3-(triméthylsilyl)-2,2′,3,3′-tétradeutéropropionique) à 5 mmol/L comme référence interne], et D2O (99,9 % ; Cambridge Isotope Laboratories Inc.), avec les proportions : 100 μL, 40 μL et 260 μL. Toutes les mesures RMN ont été acquises à partir d'un spectromètre Bruker de 14,1 Tesla (600 MHz pour la fréquence de l'hydrogène), équipé d'une cryosonde TCI de 5 mm utilisant une température de 298 K. Pour le spectre 1H, une séquence d'impulsions avec un signal de présaturation en H2O (nommé par Bruker comme noesypr1d) a été utilisé en adoptant une onde continue, en supposant les paramètres d'acquisition suivants : temps d'acquisition (AQ = 3,63 s), largeur spectrale (SW = 30 ppm), délai de relaxation (d1 = 4 s), temps d'impulsion à 90° (p1 = 9,5 μs ) et un certain nombre de balayages (ns = 128). Tous les spectres ont été traités avec un élargissement de raie de 0,3 Hz (lb) pour atténuer le bruit dans les signaux spectraux. Après l'acquisition du spectre, les corrections de base, l'identification et la quantification des métabolites présents dans les échantillons ont été effectuées à l'aide du logiciel Suite 8.6 Chenomx (Chenomx Inc., Edmonton, AB, Canada) par le signal TMSP-d4 (0,5 mmol/L) en tant que signal interne. référence pour quantifier d'autres métabolites. De plus, des spectres RMN 2D (COSY, HSQC et HMBC) ont été utilisés pour confirmer l'identification faite par Chenomx ou l'identification d'autres composés.

Les échantillons de sérum, conservés à - 80 °C, ont d'abord été décongelés sur de la glace et vortexés pendant 15 s. Ensuite, les échantillons ont été soumis au processus de précipitation des protéines. Une aliquote de 150 μL de l'échantillon a été transférée dans les nouveaux tubes à centrifuger et 450 μL de méthanol froid ont été ajoutés aux tubes pour initier la précipitation des protéines et l'extraction des métabolites. Le mélange a été stocké à - 20 °C pendant 5 min. Les tubes à centrifuger ont été vortexés pendant 20 s et centrifugés à 7267 xg à 4 °C pendant 10 min. Ensuite, des aliquotes de 200 µL du surnageant ont été transférées dans les nouveaux tubes à centrifuger et 20 µL de l'étalon interne (5 mmol/L d'acétate de l-Leucine-enképhaline anhydre) ont été ajoutés aux échantillons et conservés à − 20 °C jusqu'à analyse plus poussée par LC-HRMS. Un échantillon blanc a été préparé avec 100 μL de méthanol. Des échantillons de contrôle qualité (CQ) ont été préparés à partir d'aliquotes de 15 μL de tous les échantillons de sérum qui avaient déjà été soumis au processus de précipitation des protéines comme décrit ci-dessus et ont été injectés en triple dans tout le lot d'échantillons expérimentaux.

Le système UHPLC Agilent (modèle 1290 Infinity II, Agilent) se composait d'une pompe binaire LC-G712A avec un assistant de mélange G7104A, d'un injecteur LC d'échantillonneur de flacon G7129C et d'un compartiment de colonne G7129B. Le logiciel de poste de travail HyStar a été utilisé pour l'acquisition de données (HyStar Version 3.2, Bruker Daltonics) et une analyse de données Compass a été utilisée pour l'analyse et le traitement des données (DataAnalysis Version 3.2, Bruker Daltonics). Les analyses chromatographiques ont été réalisées avec une colonne Agilent Eclipse SDB-C18 (100 × 3,0 mm id ; 3,5 μm) utilisant une élution en gradient utilisant de l'eau + 0,1 % d'acide formique (solvant A) et de l'acétonitrile + 0,1 % d'acide formique (solvant B) comme phase mobile à un débit de 0,4 mL/min et une température fixée à 40 °C. Le temps d'exécution total était de 30 min en utilisant le gradient en plusieurs étapes suivant : 0 min, 1 % B ; 0–3,0 min, 1–2 % B ; 3–10 min, 2–30 % B ; 10–15 min, 30–50 % B ; 15–18 min, 50–80 % B ; 18–20 min, 80–90 % B ; 20–22 min, 90–95 % B ; 22–26 min, 95–99 % B ; 26,01–28 min, 99 % B, pour le nettoyage de la colonne et un temps de cycle de conditionnement de 3 min avec les mêmes conditions initiales de 1 % B. Le volume d'injection était de 5 μL.

Les composés séparés ont été contrôlés avec un spectromètre de masse à temps de vol quadripolaire (QqTOF-MS). Les analyses MS et MS/MS ont été réalisées à l'aide d'un spectromètre de masse Impact HD QTOF™ (Bruker Daltonics, Brême, Allemagne) équipé d'une interface ESI fonctionnant en mode ions négatifs ou positifs. Les données MS et MS/MS ont été acquises via Compass QtofControl v.3.4 (Bruker Daltonik, Brême, Allemagne) et les données ont été traitées à l'aide du logiciel Data Analysis 4.2 (Bruker Daltonik). Les paramètres optimaux de la source d'ions ont été définis comme suit : tension capillaire, + 3600 V et - 3000 V pour les modes d'ions positifs et négatifs, respectivement. Tous les autres paramètres étaient les mêmes pour les deux modes ioniques utilisés : décalage de plaque d'extrémité, 450 V ; nébuliseur, 4 bars ; température de chauffage à sec, 180 °C ; débit de gaz sec, 8 L/min ; et plage de balayage MS complète, m/z 50–1300.

Une acquisition dépendante des données (DDA) a été utilisée pour l'analyse MS/MS où la collision RF a été réglée pour varier de 200,0 à 550,0 % Vpp ; le temps de transfert a été réglé pour varier de 50,0 à 90,0 µs ; avec une synchronisation de 50,0 % chacun. Les entonnoirs RF 1 et 2 étaient respectivement de 250,0 et 150,0 Vpp. Le RF hexapolaire était de 50,0 Vpp et l'énergie des ions quadripolaires était de 5,0 eV avec un stockage pré-impulsion de 6,0 µs. L'énergie des ions quadripolaires et l'énergie des cellules de collision ont toutes deux été fixées à 5 eV. Les paramètres utilisés pour déclencher la fragmentation MS/MS étaient de 2,0 Hz pour les comptages faibles (10 000 comptages/par 1 000 somme) et de 4,0 Hz pour les comptages élevés (100 000 comptages/par 1 000 somme), en utilisant un temps de cycle total de 3 s ; seuil absolu de 1491 comptes (302 comptes/pour 1000 somme), spectre d'exclusion active 1 ; relâcher après 0,90 min, tandis que l'acquisition MS complète a été fixée à 2,0 Hz. L'énergie de collision utilisée pour la fragmentation ionique a été programmée pour varier de 250,0 à 100,0 % des 20 eV initialement fixés, avec la masse d'isolement suivante : m/z 100, 200 et 300 : 4 largeur ; pour m/z 700 et 1000 : 6 largeur. L'étalonnage du spectromètre de masse interne a été effectué avec 1 mmol/L de formiate de sodium préparé dans l'acétonitrile, en utilisant un modèle de régression d'étalonnage quadratique de haute précision (HPC). La solution d'étalonnage a été injectée à la fin de chaque analyse et tous les spectres ont été recalibrés avant l'identification du composé.

Le logiciel Bruker Profile Analysis v2.1 a été utilisé pour traiter les données UHPLC-HRMS. La génération de seau a été effectuée selon les paramètres suivants : seuil S/N = 2 ; seuil du coefficient de corrélation = 0,2 ; longueur composée minimale = 10 spectres ; largeur de lissage = 1. Toutes les caractéristiques détectées par le LC-HRMS ont été soumises à un traitement de données consistant en l'inclusion de caractéristiques basées sur : des valeurs supérieures à 5 % des valeurs d'échantillons vierges ; coefficient de variation (CV) des échantillons QC (moyenne des répétitions) inférieur à 20 % ; données manquantes inférieures à 10 % dans les échantillons expérimentaux. Les caractéristiques restantes ont été normalisées par régression locale non linéaire (Loess) pour vérifier la stabilité instrumentale à l'aide du logiciel 1.131,32 (Fig. S1 supplémentaire) et une analyse plus approfondie. Data Analysis v4.2 (Bruker Daltonik) a été utilisé pour effectuer l'identification des fragments MS/MS des pics identifiés qui ont été putativement confirmés en comparant les fragments dans la base de données HMDB MS/MS (https://hmdb.ca), Mass Bank ( https://massbank.eu/MassBank/), bases de données CEU Mass Mediator (http://ceumass.eps.uspceu.es/) et basé sur les adduits : [M + H]+, [M + H − 2H2O] +, [M + H - H2O]+, [M + NH4 - H2O]+, [M + NH4]+, [M + Na]+, [M + CH3OH + H]+, [M + K]+, [M + ACN + H]+, [M + 2Na - H]+, [M + IsoProp + H]+, [M + ACN + Na]+, [M + 2K - H]+, [M + 2ACN + H]+, [M + IsoProp + Na + H]+, [M + H + HCOONa]+, [2M + H]+, [2M + NH4]+, [2M + Na]+, [2M + 2H + 3H2O]+, [2M + K]+, [2M + ACN + H]+, [2M + ACN + Na]+, [2M + H − H2O]+, [M + 2H]+, [M + H + NH4]+, [M + H + Na]+, [M + H + K]+, [M + ACN + 2H]+, [M + 2Na]+, [M + H + Na]+, [M + 2ACN + 2H]+, [M + 3ACN + 2H]+, [M + 3H]+, [M + 2H + Na]+, [M + H + 2Na]+, [M + 3Na]+ et [M + H + 2K]+ pour le mode positif ; et [M − H]−, [M − H2O − H]−, [M − Na − 2H]−, [M + Cl]−, [M + K − 2H]−, [M − FA − H]− , [M − Hac − H]−, [M − TFA − H]−, [M − H + HCOONa]−, [2M − H]−, [2M + FA − H]−, [2M + Hac − H ]−, [3M − H]−, et [M − 3H]− pour le mode négatif.

Avant l'analyse des données, les tests de Shapiro-Wilk et de Levene ont été utilisés pour vérifier la normalité des hypothèses de distribution des données et d'homogénéité de la variance, respectivement. Lorsque les variables n'atteignaient pas ces hypothèses, la transformation des données, y compris le logarithmique naturel (LNX), l'inverse (1/x), la racine cubique (\(\sqrt[3]{x}\)), la racine carrée \((\sqrt[2 ]{x})\), ou des transformations quadratiques (x2) ont été appliquées, mais toutes les données ont été présentées dans leur échelle d'origine pour une interprétation plus facile33. Le test du chi carré a été utilisé pour comparer les variables catégorielles entre les groupes. Pour comparer les variables continues entre les groupes, le test ANOVA à un facteur, suivi du test post-hoc de Tukey, a été utilisé lorsque la normalité de la distribution des données et les hypothèses d'homogénéité de la variance ont été confirmées, ou le test de Kruskal-Wallis suivi du test de Mann- Test de Whitney lorsque les hypothèses ont été violées malgré la transformation des données. En supposant qu'un grand nombre de tests statistiques ont été effectués, le seuil du niveau de signification a été ajusté à une valeur nominale de P < 0,01 pour un test bilatéral, reconnaissant qu'un ajustement complet de Bonferroni réduirait probablement la découverte d'observations faussement négatives, comme c'est trop conservateur. Pour compléter cette approche, la taille de l'effet (ES : différence moyenne entre les groupes divisée par l'écart-type regroupé de tous les sujets) avec un intervalle de confiance à 99 % (IC à 99 %) pour chaque variable présentant un effet ANOVA significatif a été réalisée. Lorsque l'intervalle de confiance à 99 % de la taille de l'effet ne franchissait pas zéro, les différences étaient également considérées comme significatives34. Par la suite, une analyse en composantes principales (ACP) a été effectuée pour caractériser les groupes en fonction de variables significatives. Toutes les analyses décrites ci-dessus ont été réalisées à l'aide du logiciel SPSS 25.0 (Chicago, Illinois, USA).

Le test du chi carré n'a montré aucune influence significative du sexe (P = 0,220) dans les groupes d'âge. Ainsi, statistiquement, on observe une répartition homogène des hommes et des femmes dans chaque tranche d'âge, permettant d'exclure l'influence du sexe sur les résultats. Considérant l'IMC, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes d'âge dans le test ANOVA à un facteur (P = 0,019) permettant d'exclure l'influence de l'IMC sur les résultats.

Tous les groupes se sont présentés dans la plage normale ou les valeurs limites des variables biochimiques35,36,37,38,39 (tableau supplémentaire S1). Les effets significatifs de l'ANOVA n'étaient que dans hs-CRP (P = 0,003), TC (P < 0,001), LDL (P = 0,003) et urée (P = 0,006). Pour hs-CRP, les valeurs étaient élevées dans G30–39 (P = 0,009, ESd = 0,922, IC99% = 0,184 à 1,659), G50–59 (P = 0,009, ESd = 1,115, IC99% = 0,250 à 1,980), et G60–70 (P = 0,058, ESd = 0,892, IC99 % = 0,086 à 1,698) par rapport à G20–29. Le TC avait des valeurs plus élevées dans les groupes plus âgés par rapport à G20–29, comme on le voit dans G40–49 (P = 0,003, ESd = 0,801, IC99 % = 0,092 à 1,511), G50–59 (P = 0,016, ESd = 0,909, IC99 % = 0,063 à 1,754) et G60–70 (P = 0,003, ESd = 0,956, IC99 % = 0,145 à 1,767). Pour les LDL, des valeurs significativement élevées n'ont été observées que dans les groupes G40–49 (P = 0,006, ESd = 0,877, IC99 % = 0,162 à 1,591) et G60–70 (P = 0,018, ESd = 0,930, IC99 % = 0,121 à 1,739) lorsque par rapport au G20-29. Enfin, l'urée était significativement plus élevée dans G30–39 (P = 0,048, ESd = 0,856, IC99% = 0,123 à 1,589), G50–59 (P = 0,008, ESd = 1,131, IC99% = 0,264 à 1,998) et G60 –70 (P = 0,068, ESd = 0,803, IC99 % = 0,004 à 1,602) par rapport à G20–29. Tous ces résultats sont présentés dans le tableau 2.

Compte tenu des variables autonomes, seules les variances LF, HF et HP étaient significatives (tableau 2, tableau supplémentaire S2) parmi les groupes d'âge, pour les effets ANOVA (P <0,001, P = 0,001 et P = 0,002 respectivement). Le groupe le plus âgé avait des valeurs inférieures de variance LF, HF et HP par rapport aux groupes plus jeunes, compte tenu des différences entre G60–70 et G20–29 (P < 0,001, ESd = − 1,349, IC99% = − 2,200 à − 0,498 ), G30–39 (P = 0,001, ESd = − 1,076, IC99 % = − 1,917 à − 0,235) et G40–49 (P = 0,007, ESd = − 0,884, IC99 % = − 1,680 à − 0,088) pour la FL , G60–70 avec G20–29 (P = 0,004, ESd = − 1,015, IC99 % = − 1,831 à − 0,199) et G30–39 (P = 0,029, ESd = − 0,946, IC99 % = − 1,775 à − 0,117) pour HF, et G60–70 avec G20–29 (P = 0,001, ESd = − 1,200, IC99% = − 2,035 à − 0,365) pour la variance HP. Pour les variables de variance LF et HP, des valeurs plus faibles ont également été observées dans le G50–59 avec G20–29 (P = 0,085, ESd = − 1,010, IC99% = − 1,865 à − 0,155 pour LF, et P = 0,113, ESd = -0,847, IC99% = − 1,687 à − 0,007 pour la variance HP).

Pour le CRF, le VO2PEAK diminue avec l'âge (effet ANOVA : P < 0,001) et indique des valeurs faibles dans le groupe le plus âgé (Tableau 2) par rapport à G20–29 (P = 0,001, ESd = − 1,484, IC99 % = − 2,352 à − 0,617), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,706, IC99 % = − 2,624 à − 0,788) et G40–49 (P = 0,001, ESd = − 1,233, IC99 % = − 2,062 à − 0,404 ).

Compte tenu des résultats métabolomiques, la technique RMN a identifié 47 métabolites à partir des échantillons de sérum. Cependant, seuls 5 métabolites étaient significatifs dans tous les groupes d'âge (tableau 2, tableaux supplémentaires S3, S4, Fig. S2 supplémentaire). L'isoleucine (effet ANOVA : P < 0,001) avait la valeur la plus faible dans le G60–70, avec des différences significatives dans le G20–29 (P = 0,002, ESd = − 1,197, IC99 % = − 2,032 à 0,363), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,545, IC99 % = − 2,441 à − 0,649), G40–49 (P < 0,001, ESd = − 1,200, IC99 % = − 2,026 à − 0,375) et G50–59 (P = 0,017, ESd = − 1,010, IC99% = − 2,010 à − 0,010). De même, la valine (effet ANOVA : P < 0,001) a montré les valeurs les plus faibles dans G60–70, avec des valeurs plus élevées dans G20–29 (P = 0,040, ESd = − 0,826, IC99 % = − 1,626 à − 0,025), G30–39 (P < 0,001, ESd = − 1,747, IC99 % = − 2,671 à − 0,823), G40–49 (P = 0,001, ESd = − 1,101, IC99 % = − 1,916 à − 0,285) et G50–59 (P = 0,006, ESd = − 1,223, IC99 % = − 2,249 à − 0,197), mais a également montré des valeurs élevées dans G30–39 (P = 0,080, ESd = 0,738, IC99 % = 0,013 à 1,463) par rapport à G20–29. La leucine (effet ANOVA : P = 0,003) avait des valeurs plus élevées dans G30–39 (P = 0,007, ESd = 1,049, IC99 % = 0,211 à 1,888) et G40–49 (P = 0,002, ESd = 1,057, IC99 % = 0,245 à 1,868) par rapport à G60–70 . De plus, le 3-hydroxyisobutyrate (effet ANOVA : P = 0,003), un dérivé de la valine, avait un schéma similaire de leucine, avec G30–39 (P = 0,001, ESd = 1,219, IC99 % = 0,363 à 2,074) et G40–49 (P = 0,031, ESd = 0,844, IC99% = 0,051 à 1,637) avec des valeurs plus élevées que dans le G60–70 . Enfin, l'aspartate d'acide aminé non essentiel (effet ANOVA : P = 0,007) était plus faible dans G20–29 (P = 0,017, ESd = − 0,827, IC99% = − 1,538 à − 0,116) et G30–39 (P = 0,067 , ESd = − 0,746, IC99% = − 1,464 à − 0,027) par rapport aux G40–49 , et a légèrement diminué dans les tranches d'âge suivantes (ESd = − 0,139 pour G50–59 et ESd = − 0,138 pour G60–70 par rapport à G40–49) en conséquence de la perte de significativité de la différence avec les groupes plus jeunes.

Après avoir appliqué les paramètres d'inclusion des caractéristiques, la technique d'analyse LC-HRMS a identifié 125 caractéristiques. Cependant, seules 6 caractéristiques étaient significatives parmi les groupes d'âge, et seulement deux étaient des métabolites connus (tableau 2, tableaux supplémentaires S5, S6). L'acide hippurique (effet ANOVA : P < 0,001) était plus élevé dans les G60–70 par rapport aux autres groupes : G20–29 (P < 0,001, ESd = 1,389, IC99% = 0,533 à 2,245), G30–39 (P = 0,004, ESd = 0,991, IC99 % = 0,158 à 1,824), G40–49 (P = 0,001, ESd = 1,170, IC99 % = 0,347 à 1,992) et G50–59 (P = 0,009, ESd = 1,056, IC99 % = 0,051 à 2,061). L'acide 10E,12Z-octadécadiénoïque (10E,12Z-CLA) (effet ANOVA : P = 0,001), un acide linoléique conjugué, était l'autre métabolite identifié et présentait des valeurs plus élevées dans le G30–39 (par rapport au G20–29 : P = 0,019, ESd = 0,816, IC99% = 0,086 à 1,546) et G40–49 (par rapport à G20–29 : P = 0,004, ESd = 0,956, IC99% = 0,236 à 1,677 ; G60–70 : P = 0,054, ESd = 0,815, IC99 % = 0,024 à 1,606).

L'analyse PCA (Fig. 2, Fig. S3 supplémentaire) a montré que l'acide hippurique était la variable la plus représentative dans le G60–70, comme observé par le regroupement de l'échantillon dans le quadrant inférieur gauche. La variance LF, HF, HP et VO2PEAK semblent être positivement liées (situées dans le quadrant supérieur droit) et sont réduites dans le G60–70 en raison du regroupement des échantillons dans le quadrant opposé. De plus, les acides aminés à chaîne ramifiée [BCAA (leucine, isoleucine et valine)] et le 3-hydroxyisobutyrate semblent être positivement liés en raison de la proximité de ces variables dans le diagramme de chargement, et sont fortement réduits dans le G60–70 en raison de la distance de regroupement des échantillons. Enfin, l'aspartate, le hs-CRP, l'urée, le LDL, le TC et le 10E, le 12Z-CLA semblent avoir une relation positive car ils se trouvent dans le même quadrant, cependant, la relation entre l'aspartate, le TC et le LDL est mise en évidence par le cluster de ces variables dans le diagramme de chargement. Des résultats similaires sont observés dans la Fig. 3.

Analyse en composantes principales en variables significatives. 10E,12Z-CLA 10E,12Z-acide octadécadiénoïque, G20–29 Groupe 20–29 ans, G30–39 Groupe 30–39 ans, G40–49 Groupe 40–49 ans, G50–59 50–59 ans groupe G60–70 60–70 ans, hs-CRP protéine C-réactive haute sensibilité, LDL lipoprotéines de basse densité, TC cholestérol total, pic de consommation d'oxygène VO2PEAK.

Caractérisation de chaque tranche d'âge selon les variables significatives. Données présentées par les valeurs moyennes du score z de chaque groupe d'âge pour chaque variable. 10E,12Z-CLA 10E,12Z-acide octadécadiénoïque, G20–29 Groupe 20–29 ans, G30–39 Groupe 30–39 ans, G40–49 Groupe 40–49 ans, G50–59 50–59 ans groupe G60–70 60–70 ans, hs-CRP protéine C-réactive haute sensibilité, LDL lipoprotéines de basse densité, TC cholestérol total, pic de consommation d'oxygène VO2PEAK.

Il s'agissait de la première étude qui évaluait simultanément des variables liées au métabolome, à la CAM et au CRF au cours du processus de vieillissement chez des individus apparemment en bonne santé. Les résultats ont indiqué que les BCAA (leucine, isoleucine et valine), le 3-hydroxyisobutyrate, l'acide hippurique, le VO2PEAK et le CAM global sont influencés par le processus de vieillissement sain et sont principalement affectés par les changements qui se produisent après l'âge de soixante ans. Les taux sériques de BCAA et de 3-hydroxyisobutyrate, et VO2PEAK sont restés relativement stables jusqu'au G50-59 avec une diminution significative dans la dernière tranche d'âge, alors que l'acide hippurique s'est comporté à l'inverse dans la dernière tranche d'âge (Tableau 2). De plus, le CAM diminue avec l'âge et est nettement réduit dans ce dernier groupe d'âge, avec des pertes plus importantes pour le CPM. Compte tenu de l'intégration des résultats, nous avons observé dans l'ACP une plus grande représentation de l'acide hippurique dans les G60–70 et un indice d'une moindre représentation des autres variables citées ci-dessus pour le même groupe par rapport aux autres groupes (Figs. 2, 3 , Fig. S3 supplémentaire).

Le métabolisme des acides aminés dans le processus de vieillissement est discuté depuis plusieurs années40,41,42. Certaines études ont rapporté une augmentation des taux sériques de la plupart des acides aminés avec le processus de vieillissement, tandis que d'autres ont montré le comportement opposé14,42. L'augmentation des taux d'acides aminés sériques pendant le jeûne est liée à des troubles métaboliques et à la dégradation des protéines14,23,43, et ces conditions sont souvent observées au cours du vieillissement en raison de modifications des niveaux d'activité nutritionnelle et physique, d'une augmentation du stress oxydatif et de l'acide désoxyribonucléique ( dommages à l'ADN) et inflammation2,44. Cependant, les niveaux sériques d'acides aminés sont également positivement liés au niveau de masse musculaire44 et un niveau réduit d'acides aminés dans le sérum pendant le jeûne peut être lié à une faible masse musculaire41,42. Les BCAA, en particulier la leucine, sont des acides aminés importants dans la régulation de la synthèse et de la dégradation des protéines, ainsi que dans la sensibilité musculaire à l'absorption des acides aminés, la production de glycogène, les neurotransmetteurs, la fonction mitochondriale, les réponses immunitaires, la longueur des télomères et le contrôle du stress oxydatif40,44. La plupart de ces effets sont dus à l'influence positive des BCAA sur l'activation de la cible mammifère de la protéine rapamycine (mTOR)44, dont les effets de l'activation de cette protéine sont encore intensément discutés en ce qui concerne les avantages et les inconvénients du processus de vieillissement44. Cependant, une réduction de l'activité mTOR semble être liée à une espérance de vie plus longue16,45.

L'une des principales conclusions de notre étude était la preuve d'une réduction des taux sériques de BCAA et de 3-hydroxyisobutyrate dans le groupe d'âge le plus âgé. Ce résultat est en accord avec celui observé dans des études antérieures et peut être lié à une masse musculaire plus faible chez les personnes âgées41,42,46. Étant donné que tous les participants n'utilisaient pas de médicaments en continu et ne présentaient aucune maladie, aucun changement systémique et aucun facteur de risque (par exemple, tabagisme, consommation excessive d'alcool ou obésité), les groupes d'âge les plus avancés étaient probablement composés de personnes en bonne santé, et par conséquent, les réductions sériques des BCAA et du 3-hydroxyisobutyrate ne sont probablement pas liées à des processus pathologiques. L'acide hippurique corrobore cette hypothèse car il était significativement plus élevé chez les personnes âgées (tableau 2) et parce qu'il est négativement lié à la résistance à l'insuline et positivement lié à la production d'agents anti-inflammatoires et antiviraux, ainsi qu'à la biodiversité et à la maturité de l'intestin. microbiote47,48.

Les taux sanguins et urinaires d'acide hippurique ont tendance à augmenter tout au long du vieillissement en bonne santé47 et sont liés à la fonction rénale, ainsi qu'aux taux sériques de créatinine et d'urée49,50,51. Une augmentation sérique de ce métabolite pourrait indiquer une altération de la fonction rénale49,50, cependant, des études récentes ont également proposé l'acide hippurique comme marqueur et médiateur de la santé métabolique47. Ce métabolite peut être dérivé de l'activité du microbiote intestinal enrichi sur des composés hautement antioxydants et immunomodulateurs (tels que les polyphénols) présents dans les fruits et légumes et a des effets protecteurs sur les cellules bêta du pancréas47,48. L'enrichissement du microbiote intestinal, observé chez les personnes présentant des taux plasmatiques/urinaires élevés d'acide hippurique, est également lié à une meilleure absorption des nutriments dans l'intestin et a une relation inverse avec le syndrome de fragilité chez les personnes âgées47,52. Par conséquent, il est probable que l'augmentation des taux sériques d'acide hippurique dans les G60–70 soit davantage liée à un enrichissement du microbiote intestinal qu'à une altération de la fonction rénale, car les taux d'urée et de créatinine se situaient dans les valeurs normales dans tous les groupes d'âge (tableau 2, Tableau supplémentaire S1)39.

Malgré l'augmentation des taux sériques d'acide hippurique dans le dernier groupe d'âge, ce qui pourrait indiquer un changement favorable, les indices liés à la CAM (variance HF, LF et HP) diminuent avec l'âge et présentent les valeurs les plus faibles dans le groupe d'âge le plus âgé, comme vu dans l'étude de Voss et al.53. Cela pourrait être lié à une altération de la CAM dans les groupes d'âge plus avancés. Plus précisément, compte tenu de l'analyse spectrale, la réduction des deux bandes (LF et HF) implique une réduction possible du CSM et surtout une réduction du CPM, puisque le LF représente une composante mixte (CSM + CPM) avec une prédominance sympathique, tandis que le HF ne représente que le CPM24,54. La réduction du CPM qui se produit avec le vieillissement est une conséquence de plusieurs facteurs tels que les changements structurels et fonctionnels des myocytes cardiaques, le stress oxydatif, l'inflammation, l'altération des mécanismes de régulation et la perte d'interaction entre les sous-systèmes2,8,13,55,56 ce qui rend le système cardiovasculaire plus sensible aux limitations, aux surcharges et aux maladies cardiovasculaires13,53.

En accord avec les déficiences de la CAM, nous avons observé une augmentation de la hs-CRP chez les personnes âgées57. Des valeurs plus élevées de LDL et de TC ont également été observées dans les groupes d'âge plus âgés, mais aucun de ces indices n'avait de valeur pathologique38,58. Ces découvertes sont liées à l'inflammation et aux modifications du métabolisme des lipides, largement discutées dans la littérature dans le contexte du vieillissement25,59. De plus, nous avons observé une relation positive possible entre les valeurs de cholestérol (LDL et TC) et les taux sériques d'aspartate (Fig. 2), probablement en raison de la relation des deux avec les troubles cardiovasculaires60,61.

L'aspartate est un acide aminé non essentiel et a une relation encore incertaine avec le processus de vieillissement sain. Il semble qu'il y ait une tendance à la hausse des acides aminés sériques non essentiels41. Nos résultats ont montré une augmentation de cet acide aminé chez les G40–49 avec une très légère diminution dans les tranches d'âge supérieures (ESd < − 0,2 pour les deux tranches d'âge : G50–59 et G60–70). Ce métabolite joue un rôle important dans le contrôle de la production d'espèces réactives de l'oxygène car il est essentiel pour équilibrer le nicotinamide adénine dinucléotide oxydé (NAD+)/nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) dans les mitochondries via la navette malate-aspartate62. Il participe également au cycle de l'urée et peut être caractérisé comme un co-neurotransmetteur excitateur avec le glutamate au niveau du récepteur N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) dans le système nerveux central40,63,64. Cependant, des augmentations de l'aspartate sérique ont été observées dans les troubles cardiovasculaires60. Des études récentes chez le rat ont montré la présence de NMDAR dans les vaisseaux sanguins et le cœur, et son activation est liée à une réduction du CPM et à une susceptibilité accrue aux arythmies cardiaques65. Cependant, contrairement au glutamate et à l'homocystéine (qui n'étaient pas significatifs dans nos données)66, le rôle de l'aspartate sur le NMDAR dans le système cardiovasculaire n'a pas encore été vérifié.

On s'attend à ce qu'avec l'âge, il y ait une diminution progressive du VO2PEAK9 en raison de plusieurs facteurs qui impliquent des changements fonctionnels, structurels et interactifs dans les tissus et les systèmes5,6,7,56,67. Le VO2PEAK était significativement plus faible dans le G60–70, indiquant une capacité inférieure à produire de l'énergie à partir de l'oxygène. Parmi les nombreux facteurs qui contribuent à la réduction de VO2PEAK au cours du vieillissement5,6,7,56,67, la réduction des taux sériques de BCAA peut contribuer à la réduction de la consommation d'oxygène observée dans le même groupe, car les BCAA sont liés à la synthèse des protéines et fonction mitochondriale44,68,69. Le contrôle autonome cardiovasculaire peut également avoir influencé la réduction de VO2PEAK dans le G60–70 67, car nous avons observé des changements de CAM dans ce groupe d'âge. Avec l'âge, il y a une réduction progressive du débit cardiaque, notamment en raison de la réduction de la fréquence cardiaque maximale en conséquence d'une altération de la stimulation bêta-adrénergique du chronotropisme cardiaque67. Cependant, il convient de noter que des altérations de la CAM ont été observées au repos et que les facteurs périphériques de réduction de VO2PEAK (tels que la réduction de la masse musculaire, le dysfonctionnement mitochondrial et les altérations métaboliques intracellulaires) sont également fortement influencés par le vieillissement7,70.

En résumé, le vieillissement en bonne santé entraîne des changements métaboliques, autonomes et CRF. Les réductions de la masse musculaire, la fonction et la structure compromises des systèmes organiques, l'augmentation de l'inflammation systémique et du stress oxydatif, l'accumulation de dommages à l'ADN et les déséquilibres du contrôle autonome sont les principales raisons évoquées dans la littérature pour expliquer ces changements2,5,8,13,71 ,72. De plus, l'organisme tente de contrebalancer ces changements par des mécanismes homéostatiques, qui sont limités et dont l'épuisement est lié à l'apparition de limitations physiologiques et de maladies2,3. Ainsi, on s'attend à ce qu'avec l'âge, l'individu ait un plus grand épuisement des mécanismes homéostatiques et, par conséquent, une plus grande dépendance aux habitudes saines pour le maintien de la santé3. Dans la présente étude, malgré les réductions marquées du CPM et du CRF dans le G60–70, un profil métabolique cohérent avec celui observé dans le processus de vieillissement sain discuté dans la littérature peut être observé42,47. La réduction des BCAA et du 3-hydroxyisobutyrate, et l'augmentation de l'acide hippurique sont mises en évidence dans le groupe d'âge le plus âgé et peuvent être liées à des processus physiologiques et à l'état métabolique qui atténuent les effets délétères existant dans le vieillissement par une activation plus faible de la protéine mTOR3,44, en ne contribuant pas au transport des acides gras à travers l'endothélium et à la résistance à l'insuline73, et par les effets bénéfiques que des niveaux élevés d'acide hippurique peuvent indiquer47,48. Cependant, compte tenu de la nature transversale de la présente étude, il est impossible de conclure que le profil métabolique des individus du groupe le plus âgé est une conséquence d'habitudes plus saines tout au long de la vie.

Cette étude est une étude observationnelle et transversale et est basée sur un petit échantillon par rapport à d'autres études qui traitent de ce sujet1,14,74. Cependant, il s'agissait de la première étude à évaluer les effets du vieillissement en bonne santé d'un point de vue intégratif, en tenant compte des marqueurs d'activité métabolique et systémique (VO2PEAK et contrôle autonome). De plus, deux techniques complémentaires (RMN et LC-MS) ont été utilisées pour accéder au métabolome de chaque participant. Le bilan alimentaire des sujets inclus n'a pas été pris en compte dans la présente étude, et le niveau d'activité physique des sujets n'a pas été mesuré. Cependant, tous les sujets étaient dans le même état le jour du prélèvement sanguin (12 h de jeûne et avec restriction de certains aliments/boissons, en plus de la restriction de la réalisation d'activités physiques intenses), et ont été classés comme apparemment en bonne santé selon des critères stricts. critères décrits dans la section méthodologie.

Le groupe d'âge qui a montré les altérations les plus significatives était le groupe d'âge entre 60 et 70 ans, où il y avait une réduction des taux sériques de BCAA et de leur dérivé, ainsi que du CRF, dans le CAM global (en particulier dans le CPM), et une augmentation significative des taux sériques d'acide hippurique. Ainsi, le profil métabolique, le CRF et le CAM changent en raison des déficiences liées au vieillissement, cependant, certains changements dans le profil métabolique d'individus âgés apparemment en bonne santé sans facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être favorables à l'atténuation des effets délétères du vieillissement. Des études longitudinales sont nécessaires pour évaluer les effets de bonnes habitudes de vie sur le profil métabolique, ainsi que sur le CRF et le CAM, pour une meilleure compréhension du vieillissement en bonne santé.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Les auteurs tiennent à remercier toutes les personnes qui ont participé à la recherche ; le personnel du laboratoire pour le support technique [LFCV, Laboratoire de Résonance Magnétique Nucléaire, et SEPARARE (Cœur de Recherche en Chromatographie)] ; sources de financement [Fondation de recherche de São Paulo (FAPESP), Conseil national pour le développement scientifique et technologique (CNPq) et Coordination pour le perfectionnement du personnel de l'enseignement supérieur (CAPES)].

Cette étude a été soutenue par le CNPq (#23028.007721/2013-41) CAPES (Programme Postdoctoral en Kinésithérapie, Subvention : 001), et FAPESP (#2016/22215-7, #2018/25082-3, #2010/52070-4 , #2020/05965-8, #2020/13939-7 et #2019/15040-4). La source de financement n'a pas participé à la conception de l'étude, à la collecte et à l'analyse des données ou à la rédaction du manuscrit.

Département de physiothérapie, Université fédérale de Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brésil

Étore De Favari Signini, Patrícia Rehder-Santos, Juliana Cristina Millan-Mattos, Vinicius Minatel, Camila Bianca Falasco Pantoni & Aparecida Maria Catai

Département de chimie, Université fédérale de Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brésil

Alex Castro, Juliana Magalhães de Oliveira, Antônio Gilberto Ferreira & Regina Vincenzi Oliveira

Département de gérontologie, Université fédérale de Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brésil

Camila Bianca Falasco Pantoni

Département des sciences physiologiques, Université fédérale de Sao Carlos, Sao Carlos, Sao Paulo, Brésil

Heloisa Sobreiro Selistre de Araújo

Fondation pour l'éducation de Penápolis (FUNEPE), Penápolis, Sao Paulo, Brésil

Fernando Fabrice

Département des sciences biomédicales pour la santé, Université de Milan, Milan, Italie

Albert Porte

Département d'anesthésie cardiothoracique, vasculaire et de soins intensifs, Policlinico San Donato, San Donato Milanese, Milan, Italie

Albert Porte

Laboratoire de physiothérapie cardiovasculaire, Département de physiothérapie, Noyau de recherche en exercice physique, Université fédérale de São Carlos, Via Washington Luiz, Km 235, CP: 676, São Carlos, SP, 13565-905, Brésil

Aparecida Maria Catai

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AMC, RVO, AGF, AC et EFS ont contribué à la conception et à la conception de l'étude. Tous les auteurs ont contribué à l'acquisition, à l'analyse ou à l'interprétation des données de l'œuvre, et à l'élaboration ou à la révision critique du contenu intellectuel de l'œuvre. Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit, ont accepté tous les aspects du manuscrit et s'assurent que tous les problèmes liés à l'exactitude ou à l'exhaustivité de toute partie du manuscrit ont été correctement étudiés et résolus. Les auteurs se qualifient pour la paternité et sont listés dans cet article.

Correspondance à Étore De Favari Signini ou Aparecida Maria Catai.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

De Favari Signini, É., Castro, A., Rehder-Santos, P. et al. Perspective intégrative du processus de vieillissement en bonne santé compte tenu du métabolome, de la modulation autonome cardiaque et de la forme cardiorespiratoire évaluée par tranches d'âge. Sci Rep 12, 21314 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-25747-5

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Reçu : 27 août 2022

Accepté : 05 décembre 2022

Publié: 09 décembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-25747-5

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